С Колумбом отправилось лишь шесть небольших кораблей и около 300 человек команды, причем в команду принимали преступников из испанских тюрем.

30 мая 1498 г. флотилия вышла из устья реки Гвадалквивир. На этот раз Колумб решил держаться еще южнее, полагая, что золото можно найти лишь ближе к экватору. От острова Иерро ( Канарские острова) три корабля пошли прямо к Эспаньолу, а три других повел к островам Зеленого Мыса, откуда взял курс на юго-запад, намереваясь держаться как можно ближе к экватору. Корабли спустились до широты 9 30 'восточной широты и дальше двигались на запад.

Во время этой экспедиции впервые достигнут материковой части Америки. До берега добрался южнее устья Ориноко. Двигаясь дальше на запад вдоль побережья, он открыл остров Тринидад. Затем он обратил на северо-запад и отправился на Эспаньолу (Гаити), где было заложено в то время, первое постоянное испанское поселение в Вест-Индии Санто-Доминго.

     Испанская королевская казна почти не получала доходов от своей новой колонии, а в это время португалец Васко да Гама открыл морской путь в настоящую Индию (1498) и вернулся с грузом пряностей, доказав таким образом, что земли, открытые Колумбом, вовсе не Индия, а сам он - лжец.

       В 1499 году монопольное право Колумба на открытые новые земли было отменено. В 1500 году королевская чета направило на Эспаньолу своего представителя с неограниченными полномочиями Франсиско Бовадилья. Тот взял в свои руки всю власть на острове, арестовал Христофора Колумба вместе с братьями, заковал его в кандалы и отправил в Испанию. По прибытии, однако, местные финансисты смогли убедить королевскую чету снять обвинения с Колумба.